القيم الطبيعية لقساوة الكبد بطريقة الفايبروسكان والعوامل التي تؤثر على هذه القيم عند الأشخاص الأصحاء ظاهرياً
القيم الطبيعية لقساوة الكبد بطريقة الفايبروسكان والعوامل التي تؤثر على هذه القيم عند الأشخاص الأصحاء ظاهرياً
تحليل بعدي لقيم المشاركين الفردية
Individual participant data meta-analysis
د. سمير حفار – دمشق
Range of Normal Liver Stiffness and Factors Associated With Increased Stiffness Measurements in Apparently Healthy Individuals
BACKGROUND & AIMS:
Transient elastography (TE) is a noninvasive technique used to measure liver stiffness to estimate the severity of fibrosis. The range of liver stiffness measurements (LSMs) in healthy individuals is unclear. We performed a systematic review to determine the range of LSMs, examined by TE, in healthy individuals and individuals who are susceptible to fibrosis.
METHODS:
We collected data from 16,082 individuals, in 26 cohorts, identified from systematic searches of Embase, Ovid MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and Cochrane Database of Systematic Reviews for studies of liver stiffness measurements. Studies analyzed included apparently healthy adults (normal levels of liver enzymes, low-risk alcohol use patterns, and negative for markers of viral hepatitis). The presence of diabetes, hypertension, dyslipidemia, or steatosis, based on ultrasound examination, was known for most participants. We performed a meta-analysis of data from individual participants. The cohort was divided into 4 groups; participants with a body mass index <30 kg/m2 were examined with the medium probe and those with a body mass index ≥30 kg/m2 were examined with the extra-large probe. Linear regression models were conducted after adjusting for potential confounding factors of LSMs. We performed several sensitivity analyses.
RESULTS:
We established LSM ranges for healthy individuals measured with both probes-these did not change significantly in sensitivity analyses of individuals with platelets ≥150,000/mm3 and levels of alanine aminotransferase ≤33 IU/L in men or ≤25 IU/L in women. In multivariate analysis, factors that modified LSMs with statistical significance included diabetes, dyslipidemia, waist circumference, level of aspartate aminotransferase, and systolic blood pressure at examination time. Significant increases in LSMs were associated with the metabolic syndrome in individuals examined by either probe. Diabetes in obese individuals increased the risk of LSMs in the range associated with advanced fibrosis.
CONCLUSIONS:
In a systematic review and meta-analysis of data from individual participants, we established a comprehensive set of LSM ranges, measured by TE in large cohorts of healthy individuals and persons susceptible to hepatic fibrosis. Regression analyses identified factors associated with increased LSMs obtained by TE with the medium and extra-large probes.
مقدمة:
يعد قياس قساوة الكبد بطريقة المرونة العابرة transient elastography المستخدمة بجهاز الفايبروسكان أول وأكثر الطرق التصويرية غير الغازية المستخدمة لدراسة تليف الكبد. يتراوح الحد الأعلى لقساوة الكبد عند الأشخاص الأصحاء ظاهرياً في الدراسات المنشورة بين ٦.٨ و٨.٤ كيلوباسكال، وهذه القيم تتداخل مع المراحل البدئية من تليف الكبد. كما أن هناك اختلافا في الدراسات المنشورة حول تأثير العمر والجنس وتشحم الكبد المشخص صدوياً والمتلازمة الاستقلابية على القيم الطبيعية للفايبروسكان عند الأشخاص الأصحاء ظاهرياً.
هدف الدراسة:
تهدف هذه الدراسة إلى تحديد القيم الطبيعية للفايبروسكان عند الأشخاص الأصحاء ظاهرياً ودراسة تأثير العمر والجنس وتشحم الكبد والمتلازمة الاستقلابية على هذه القيم عن طريق إجراء تحليل بعدي لقيم أو لبيانات المشاركين الفردية Individual participant data meta-analysis للدراسات المنشورة في الأدب الطبي.
معايير الإدخال والاستبعاد inclusion and exclusion criteria
معايير الإدخال:
١. العمر ≥ ١٨ سنة.
٢. أشخاص أصحاء ظاهرياً أو لديهم تشحم كبد مشخص بالإيكو أو داء سكري.
تم تقييم الأشخاص بقصة سريرية مفصلة وفحص سريري وعيار خمائر الكبد والفحوص المصلية للفيروس B وC
٣. تناول الكحول بمقدار أقل من ٢١ وحدة بالأسبوع للرجال وأقل من ١٤ وحدة بالأسبوع للنساء.
تعرف الوحدة بما يعادل ١٠ غ من الايتانول.
٤. فحص مجرى بالمجس M للأشخاص غير البدينين والمجس XL للأشخاص البدينين.
٥. فحص جيد تقنياً حسب توصيات الشركة الصانعة.
معايير الاستبعاد:
١. الحمل أو وجود ناظم خطى قلبي بحسب توصيات الشركة الصانعة.
٢. وجود مرض كبدي واضح باستثناء تشحم الكبد المشخص عرضاً بالإيكو.
٣. فحص مجرى بالمجس S المستخدم لدى الأطفال.
٤. الدراسات التي تشمل أقل من ٥٠ شخص.
طرائق الدراسة:
أجري بحث عن الدراسات المنشورة في الأدب الطبي والتي تناولت القيم الطبيعية للفايبروسكان عند الأشخاص الأصحاء ظاهرياً من قبل اختصاصي في هذا المجال. تم نخل نتيجة هذا البحث من قبل اثنين من المؤلفين لاختيار الدراسات التي تتناسب مع معايير هذه الدراسة. يظهر الشكل رقم ١ العدد الكلي للدراسات التي أظهرها البحث (٧٨٠ ٢ دراسة) وعدد الدراسات التي تتناسب مع معايير هذه الدراسة (٧٥ دراسة). تم إرسال بريد إلكتروني إلى مؤلفي الدراسات التي تتناسب مع معايير الدراسة للحصول على موافقتهم في المشاركة وإرسال قيم المشاركين الفردية على جدول Excel. وافق مؤلفو ٢٦ دراسة على إرسال النتائج التفصيلية لدراساتهم ولم يجب مؤلفو باقي الدراسات.
شكل ١: عدد الدراسات التي أظهرها البحث بدايةً وعدد الدراسات المدرجة في الدراسة والمستبعدة مع أسباب الاستبعاد
تم تقسيم المرضى غير البدينين (الذين تم فحصهم بالمجس M) والمرضى البدينين (الذين تم فحصهم بالمجس XL) إلى أربع مجموعات على الشكل التالي:
– المجموعة الأولى: عدم وجود تشحم كبد مشخص بالإيكو أو داء سكري.
– المجموعة الثانية: وجود تشحم كبد مشخص بالإيكو.
– المجموعة الثالثة: وجود داء سكري.
– المجموعة الرابعة: وجود تشحم كبد مشخص بالإيكو وداء سكري.
أجري تحليل حساسية sensitivity analysis بعد استبعاد الأشخاص الذين لديهم صفيحات الدم < ١٥٠.٠٠٠ / ملم٣ والأشخاص الذين لديهم ALT أعلى من القيم الطبيعية حسب معايير ال American College of Gastroenterology
(> ٣٣ وحدة دولية/ل عند الرجال و > ٢٥ وحدة دولية/ل عند النساء).
أجريت أيضاً دراسة لقساوة الكبد عند الأشخاص الذين ليس لديهم أو الذين لديهم متلازمة استقلابية. تم تشخيص المتلازمة الاستقلابية حسب على معايير ال Adult Treatment Panel III (جدول رقم ١).
جدول رقم ١: تشخيص المتلازمة الاستقلابية حسب معايير ال Adult Treatment Panel III
| تشخص المتلازمة الاستقلابية بوجود ٣ من المعايير الخمسة التالية | |
| محيط الخصر | ≥ ١٠٢ سم عند الرجال ≥ ٨٨ سم عند النساء |
| ارتفاع الشحوم الثلاثية | ≥ ١٥٠ ملغ/دل أو معالجة دوائية لارتفاع شحوم الدم |
| انخفاض ال HDL | < ٤٠ ملغ/دل عند الرجال < ٥٠ ملغ/دل عند النساء أو معالجة دوائية لانخفاض ال HDL |
| ارتفاع الضغط الشرياني | ≥ ١٣٠ ملم زئبق للضغط الانقباضي أو ≥ ٨٠ ملم زئبق للضغط الانبساطي أو معالجة دوائية خافضة للضغط الشرياني |
| ارتفاع سكر الدم على الريق | ≥ ١٠٠ ملغ/دل أو معالجة دوائية لخفض سكر الدم |
المرجع: Grundy S et al. Circulation 2005;112:2735–2752
وأخيراً، أجري تحليل تراجعي regression analysis لمعرفة العوامل التي تؤثر على قياس قساوة الكبد زيادةً أو نقصاناً. شملت العوامل المدروسة العمر، الجنس، تشحم الكبد المشخص بالإيكو، محيط الخصر، قصة ارتفاع توتر شرياني، ضغط الدم الانقباضي والانبساطي وقت إجراء الفحص، داء سكري، ارتفاع شحوم الدم dyslipidemia، قيم ال ALT وال AST والتدخين.
تم تقييم نوعية الطرائق assessment of methodological quality للدراسات المدرجة في هذا التحليل البعدي باستخدام مقياس نيوكاسل-أوتاوا الذي عُدل ليتناسب مع هذه الدراسة (جدول رقم ٢).
جدول رقم ٢: مقياس نيوكاسل-أوتاوا المعدّل لتقييم الدراسات المدرجة في التحليل البعدي
| ٧ أسئلة لكل دراسة من الدراسات المدرجة مع ٣ أجوبة ممكنة لكل سؤال: نعم، لا يمكن الإجابة، لا |
| ١. هل شملت الدراسة أشخاص أصحاء ظاهرياً تم حشدهم من مجمل السكان؟ |
| ٢. هل يوجد توزع متوازن للعرق ضمن الدراسة؟ |
| ٣. هل تم استبعاد أمراض الكبد المزمنة بطريقة غير غازية؟ |
| ٤. هل تم جمع المعلومات في الدراسة بطريقة مستقبلية prospective؟ |
| ٥. هل تم إجراء قياس قساوة الكبد من قبل فاحص خبير؟ |
| ٦. هل تم اجراء قياس قساوة الكبد بطريقة تتناسب مع توصيات الشركة الصانعة؟ |
| ٧. هل الفشل في قياس قساوة الكبد أو قياس لا يمكن الاعتماد عليه لا يتجاوز ٢٠٪ من الأشخاص المدروسين؟ |
النتائج:
يظهر الجدول رقم ٣ عدد الأشخاص المشاركين في هذه الدراسة حسب بلدانهم.
جدول رقم ٣: عدد الأشخاص المشاركين في الدراسة حسب بلدانهم
| ٢٦ دراسة و ٠٧٢ ١٦ شخص مشارك | |
| ٥٣٠ ٣ ايطاليا | ٧٤٤ المكسيك |
| ٦٦٧ ٢ اسبانيا | ٣٧٠ رومانيا |
| ٩٠٣ ١ هولندا | ٢٥٦ اليابان |
| ٤٥٢ ١ هونغ كونغ | ٢٣٠ كوريا الجنوبية |
| ٢٥٢ ١ الصين | ٢١٩ البرتغال |
| ٢٤١ ١ استراليا | ٦٠ اليونان |
| ٠٥٨ ١ فرنسا | ٥٠ جمهورية مصر العربية |
| ٠٥٠ ١ الهند |
يظهر الجدول رقم ٤ الصفات الأساسية للأشخاص المشاركين في الدراسة.
جدول رقم ٤: الصفات الأساسية للأشخاص المشاركين في الدراسة
| العمر | ٤٧ ± ١٠ |
| الجنس المذكر | ٥٠.٥١٪ |
| العرق | قوقازي: ٧٢.٨٣٪ – آسيوي: ٢٦.٨٦٪ |
| معيار كتلة الجسم BMI | ٢٥.٦ ± ٤.٨ كغ/م٢ |
| محيط الخصر | ٨٩.٧٤ ± ١٣.٨٩ سم |
| نسبة الورك إلى الخصر | ٠.٨٩ ± ٠.٠٩ |
| صفيحات الدم | ٢٤٥.٠٠٠ ± ٦٢.٠٠٠ / ملم٣ |
| ALT | ٢٤.٥ ± ١٤ وحدة/ل |
| AST | ٢٣.٨ ± ٨.٦ وحدة/ل |
| GGT | ٢٣ ± ٢٤ وحدة/ل |
| فوسفاتاز قلوية | ٧٧.٦ ± ٥٥.٣ وحدة/ل |
يظهر الشكل رقم ٢ توزع قيم قساوة الكبد عند الأشخاص الذي تم فحصهم بالمجسM والمجس XL.
شكل رقم ٢: توزع قيم قساوة الكبد عند الأشخاص المفحوصين بالمجس M والمجس XL
يظهر الجدول رقم ٥ نتائج قياس قساوة الكبد عند الأشخاص غير البدينين (المفحوصين بالمجس M) والأشخاص البدينين (المفحوصين بالمجس XL). تزداد قيم قساوة الكبد اعتباراً من الأشخاص الذين ليس لديهم تشحم كبد أو داء سكري إلى الأشخاص الذين لديهم تشحم كبد فقط ومن ثم الأشخاص الذين لديهم داء سكري فقط وأخيراً الأشخاص الذين لديهم تشحم كبد وداء سكري معاً وذلك بالنسبة للأشخاص المفحوصين بالمجس M أو المجس XL. كانت قيمة قساوة الكبد عند الأشخاص الأصحاء الحقيقيين دون تشحم كبد بالإيكو ودون داء سكري مع خمائر كبد طبيعية واستهلاك كحول غير مهم وفحوص مصلية سلبية للفيروس B وC ٤.٦٨ كيلوباسكال مع مجال ثقة ٩٥٪ ضيق (٤.٦٤ – ٤.٧٣) مما يعكس دقة هذه النتيجة.
جدول رقم ٥: نتائج قياس قساوة الكبد عند الأشخاص غير البدينين (المجس M) والأشخاص البدينين (المجس XL)
| المجموعة المدروسة | عدد الأشخاص | الوسطي بالكيلوباسكال | مجال الثقة ٩٥٪ |
| أشخاص غير بدينين: – أشخاص أصحاء – تشحم كبد مشخص بالايكو – داء سكري – تشحم كبد + داء سكري | ٨٨٢ ٣ ٧٤٩ ١ ٦٠٣ ٢٩٦ | ٤.٦٨ ٥.٤٢ ٥.٥٦ ٥.٩٤ | ٤.٦٤ – ٤.٧٣ ٥.٢٧ – ٥.٥٧ ٥.٢٤ – ٥.٨٧ ٥.٤١ – ٦.٤٧ |
| أشخاص بدينون: – أشخاص أصحاء – تشحم كبد مشخص بالايكو – داء سكري – تشحم كبد + داء سكري | ٣٩ ٥٨٤ ١٤٩ ١٠١ | ٥.٦٠ ٥.٧١ ٦.٣٤ ٦.٤٩ | ٣.٥٧ – ٧.٦٣ ٥.٤٩ – ٥.٩٣ ٥.٩١ – ٦.٧٨ ٥.٩٧ – ٧.٠٠ |
يظهر الجدول رقم ٦ نتائج تحليل الحساسية sensitivity analysis بعد استبعاد الأشخاص الذين لديهم صفيحات الدم أقل من ١٥٠.٠٠٠ /ملم٣ والأشخاص الذين لديهم ALT أعلى من القيم الطبيعية، وكانت النتائج مشابهة لقيم قساوة الكبد قبل إجراء تحليل الحساسية.
جدول رقم ٦: تحليل الحساسية بعد استبعاد الأشخاص مع صفيحات < ١٥٠.٠٠٠ /ملم٣ وALT أعلى من القيم الطبيعية
يظهر الشكل رقم ٣ نتائج قياس قساوة الكبد عند الأشخاص الذين ليس لديهم أو الذين لديهم متلازمة استقلابية مع وجود فارق مهم إحصائياً سواءً بالنسبة للأشخاص غير البدينين (المفحوصين بالمجسM ) أو الأشخاص البدينين (المفحوصين بالمجسXL).
شكل رقم ٣: قياس قساوة الكبد عند الأشخاص الذين ليس لديهم أو لديهم متلازمة استقلابية
يظهر الشكل رقم ٤ تتائج التحليل التراجعي regression analysis للعوامل التي تؤثر بشكل مهم على قياس قساوة الكبد زيادةً أو نقصاناً وذلك لكلٍ من المرضى غير البدينين (المفحوصين بالمجس M) والمرضى البدينين (المفحوصين بالمجس XL). يزيد الداء السكري ومحيط الخصر من قيم قساوة الكبد عند الأشخاص غير البدينين والمفحوصين بالمجس M، بينما
يزيد محيط الخصر والضغط الشرياني الانقباضي وقت إجراء الفحص من قيم قساوة الكبد عند الأشخاص البدينين المفحوصين بالمجس XL.
شكل رقم ٤: تحليل تراجعي للعوامل التي تؤثر بشكل مهم على قياس قساوة الكبد زيادةً أو نقصاناً
يظهر الشكل رقم ٥ تقييم طرائق الدراسات ال ٢٦ المدرجة في هذا التحليل البعدي حسب مقياس نيوكاسل-أوتاوا المعدّل.
شكل رقم ٥: الخطر الكلي للانحياز في الدراسات المدرجة في هذا التحليل البعدي
الخلاصة:
١. تبلغ القيمة الطبيعية للفايبروسكان عند الأشخاص الأصحاء الحقيقيين < ٥ كيلوباسكال.
٢. يعتبر الداء السكري ومحيط الخصر من أكثر العوامل التي تزيد من قيم قساوة الكبد.
٣. تزداد قساوة الكبد بشكل مهم في حال وجود متلازمة استقلابية.
٤. ليس للعمر أوالجنس أو تشحم الكبد المشخص بالإيكو تأثير على قيم الفايبروسكان.
المراجع:
Bazerbachi F, Haffar S, Wang Z et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:54–64.
